AI“探海”寻新药

LY104项目负责人郝杰杰指导团队实验。中国海洋大学供图。

近期，治疗脓毒症性凝血病的LY103海洋原创新药正式获准进入一期临床试验，LY104原料药临床试验正紧锣密鼓地推进。

回顾2025年8月，一支贴着蓝色标签、盛有透明液体的安瓿瓶，摆进了青岛海洋生物医药研究院研发大楼的展柜里。瓶中的 LY104注射液正式通过国家药品监督管理局技术审查，获得药物临床试验批件。这是“蓝色药库”开发计划首个获批进入临床试验阶段的1.1类海洋小分子药物，若进展顺利，它将有望成为全球首款抗慢阻肺的海洋新药。

“LY104注射液是从大海里‘捞’出来的礼物。”中国海洋大学教授、LY104项目负责人郝杰杰说，这是项目团队从8万余个海洋和中药小分子中“淘”出的一个潜在化合物。

锁定方向

大海深处“淘”新药

LY104的故事，起点在中国海洋大学海洋生物医药研究院研发团队的一份慢阻肺调研报告里。慢阻肺是慢性阻塞性肺疾病的简称，致死率高且尚无根治药物。据世界卫生组织估计，全球有近5亿人患有慢阻肺，平均每年约270万人因此死亡；我国慢阻肺病患者数近1亿，60岁以上人群患病率超过27%。

2018年起，研发团队启动海洋来源活性化合物的研究，希望从海洋中筛选出一种候选药物来突破慢阻肺的治疗瓶颈。

为什么锁定海洋？因为海洋中的药用生物资源非常丰富。海洋高盐、高压、寡营养的独特环境，促使海洋生物产生结构新颖、活性独特的天然产物，具有比陆生来源的天然产物成药性高的潜力。

方向有了，困难却摆在眼前。团队要从3万余个海洋小分子和5万余个中药小分子中筛选出潜在化合物，按照传统模式，至少需要10年时间，其难度可谓“大海捞针”。

跨界破局

为药物筛选安上“导航仪”

传统海洋新药开发采用“生物采集—人工分离—体外筛选—结构改造”的线性模式，8万级化合物人工全筛需36个月以上，人力、经费消耗巨大。同时，大量候选分子进入细胞实验后还存在靶点活性不达标的情况。

面对这一瓶颈，研发团队意识到，是否可以尝试改变“大海捞针”式的传统路径？他们将目光投向计算机辅助药物设计，通过借助计算工具为药物筛选安上“导航仪”，先通过计算手段缩小候选范围，再有针对性地开展实验验证。

研发团队始终坚信“药物设计的本质是对分子结构和生物活性的深刻理解，计算工具只是帮助人们更快地做出科学判断”。他们从药物化学和药理学的底层逻辑出发，将化合物的结构特征、靶点结合模式、类药性原则等药学知识融入计算筛选的每一个环节。这不是简单地“跑程序”，而是在每一次筛选前都要自问：这个分子的骨架有没有成药潜力？它的作用靶点是否与慢阻肺的病理机制相关？它的理化性质是否适合开发成注射剂？

经过3年不懈努力，团队在实验室成功建立起以“分子—细胞—动物”多层次模型为基础的一整套药物活性筛选和验证平台，从化合物设计、活性筛选到机制验证，形成了一条完整的研发链条。最终，在这个实验平台上，他们发现了对慢性肺病治疗具有显著活性的一类海洋小分子。LY104就来源于它们。

系统突破

36个月变28天

此后，研发团队基于 AI技术的筛选评价平台，再次对8万余海洋和中药小分子开展系统性的虚拟评估，仅用28天完成了全库评估分析，精准锁定了具有高选择性的先导骨架。

传统模式同等规模筛选至少需要36个月，新方法使评估效率大幅提升，直接淘汰了99.85%的无潜力分子。有效先导物命中率从人工筛选的0.12%提升至12.7%，筛选精准度提升105倍。

效率提升的背后，是团队在药物设计逻辑上的系统性突破。传统的“现行筛选”模式中，每一个化合物都需要经过分离纯化、细胞实验、动物验证等完整流程才能判断其价值，“逐一试错”的时间成本巨大；而 AI辅助药物设计的研发路径则是在真实世界开展实验之前，先通过计算评估对所有候选分子进行“预分类”，让实验资源集中投入到最有潜力的那批化合物上。这就好比要从一万颗种子里找出最能长成参天大树的那一颗，过去只能一颗一颗种下去等它发芽；现在则可以先通过观察种子的形态、密度、饱满度，初步筛选出可能最优质的那几十颗，再集中精力精心培育。

锁定先导骨架之后，团队经过多轮筛选与评估，最终确定了 LY104的优选结构。后续的临床前研究阶段，团队在国际欧亚科学院院士、中国海洋大学“蓝药人才”计划技术总师杜冠华的指导下，设计了更有针对性的动物实验方案，减少动物使用量31%，缩短药理毒理评价周期45天。

整个过程呈现出一个清晰的逻辑链条：先通过计算手段缩小候选范围，再用生物学方法验证和筛选，然后根据验证结果优化分子结构，最后用动物实验确认安全有效。每一步都为下一步提供依据，环环相扣。

技术攻坚

从实验室到临床

经过多年攻关，一种海洋无脊椎动物——苔藓虫，进入团队视野。为了抵御海洋高盐、高压、低光照、寡营养的环境，海洋苔藓虫会分泌或合成活性很强的物质来保护自己。苔藓虫骨骼化石被称为“海浮石”，是一种传统中药，具有清肺化痰和止咳功效。LY104的核心结构便来源于此。

2021年11月，LY104项目在海药院立项。在杜冠华的统筹规划下，新药研发一路闯关，可就在即将获批的冲刺阶段，团队遇到了中试后续纯化环节原料药杂质含量超标的“拦路虎”。关键时刻，研发团队依据杜冠华提出的重结晶纯化方案开展技术攻坚，最终将杂质浓度严格控制在0.1%范围内。

临床前研究数据显示，LY104既能通过舒张支气管直接缓解呼吸困难症状，又可通过抑制肺部炎症反应改善肺功能，还能对受损肺细胞实现修复作用，形成“对症+对因”的双重药理机制。

“我们还需要结合药物前期研究数据，明确入组人群标准、给药剂量梯度与频次、安全性监测指标及疗效评估节点，让方案兼具科学性与合规性。”郝杰杰说。手握批件，项目团队正在筹备Ⅰ期临床试验，推动“蓝色药库”成为培育新质生产力、拉动向海经济发展的新引擎。

LY104的意义不止于一款新药。它验证了一种新的研发路径：将系统的化合物评估、精准的药理学验证、高效的转化开发融为一体，形成可复制的范式。这一模式可复制至其他海洋药用生物资源中小分子活性物质的开发。